习近平同菲律宾总统马科斯举行会谈******

　　新华社北京1月4日电（记者刘华）1月4日下午，国家主席习近平在人民大会堂同来华进行国事访问的菲律宾总统马科斯举行会谈。

　　习近平欢迎马科斯就任菲律宾总统后首次访华。习近平指出，这是你首次正式访问东盟以外国家，你也是今年中方接待的首位外国领导人。这充分体现了中菲关系的密切程度，也说明双方在彼此外交格局中占有重要位置。中菲是一衣带水的近邻。在两国上千年交往史上，以诚相待、守望相助始终是中菲关系主流，也是两国人民共有的宝贵精神财富。48年前，你的父亲同中国老一辈领导人洞察时局、顺应大势，共同作出中菲建交的历史性决定。此后近半个世纪，无论国际风云和菲律宾国内政局如何变化，你和你的家族一本初衷，矢志推动中菲友好，这份情谊弥足珍贵。希望你这次访华不仅是一次“怀旧之旅”，更是一次“开创之旅”。中方始终把菲律宾放在周边外交优先方向，坚持从战略和全局高度看待中菲关系。我愿同你保持经常性战略沟通，全面规划双边关系下步发展，做互帮互助的好邻居、相知相近的好亲戚、合作共赢的好伙伴，为两国人民带来更多福祉，为地区和平稳定贡献更多正能量。

　　习近平强调，中菲虽然国情不同、体制各异，但在追求发展的道路上目标相似、路径相通，合作潜力巨大。双方应该加强两国政府部门、立法机构、政党之间的交流互鉴，深化发展战略对接，在各自现代化进程中交融互促，更好助力两国发展繁荣。双方已经确立农业、基建、能源、人文四大重点合作领域，这是支撑中菲全面战略合作关系的四梁八柱，要下大力气培育增长点、打造新亮点。中国正在全面推进乡村振兴、加快建设农业强国，愿助力菲律宾农业农村发展，打造农技中心品牌项目，开展育种、生产、加工、储藏全产业链合作，加快推进菌草合作。扎实推进基础设施和互联互通领域合作，落实好重点项目“硬”基建合作，拓展电信、大数据、电子商务等“软”基建合作，带动菲律宾经济社会整体发展。中菲在传统化石能源和清洁能源方面开展合作具有互补优势。中方愿同菲方继续以友好协商方式妥善处理海上问题，重启油气开发谈判，推动非争议区油气开发合作，开展光伏、风能、新能源汽车等绿色能源合作。中国愿持续扩大进口菲律宾优质农渔产品，支持中国企业赴菲律宾投资兴业。双方要全方位深化人文交流，拓展基础教育、职业教育合作，探讨气象、航天等领域创新合作。中方愿同菲方持续开展疫苗研发合作，结合各自地方产业优势，打造两国省市区县互助合作新模式。中国正在主动优化调整防疫举措，更加科学统筹疫情防控和经济社会发展，相信不久两国人民又可以恢复到疫情之前那种密切的交流交往。

　　习近平强调，中菲同为亚洲发展中国家，我们的发展根植于睦邻友好的周边环境，根植于合作共赢的亚洲大家庭。中方愿同菲律宾及其他东盟国家聚焦合作与发展，维护好东盟在区域合作中的中心地位，推进“五大家园”建设，推动本地区摆脱冷战阴影，免于阵营对抗，持续成为发展繁荣高地。中方赞赏菲方支持全球发展倡议和全球安全倡议，愿同菲方一道，加大相互支持，维护两国和发展中国家共同利益，弘扬全人类共同价值，推动构建人类命运共同体，为完善地区和全球治理作出积极贡献。

　　马科斯表示，很高兴对中国进行期盼已久的访问，这是我首次对东盟以外国家进行国事访问，我希望通过此访向世界证明，菲中关系十分良好，也十分重要，双方都高度重视彼此关系，都致力于将菲中关系提升至新的高度。菲中建交虽然只有48年，但两国人民友谊已经跨越千年。我很荣幸当年参与了菲中建交历史，今天我将肩负起继续推进菲中传统友谊的重要责任。我期待同习近平主席保持密切沟通，全方位加强合作，开启菲中全面战略合作关系的新篇章，更好合作解决两国共同面临的挑战和问题，更好造福两国人民，也为推动本地区重新成为世界经济重要引擎作出新贡献。菲方愿同中方挖掘潜力，继续丰富两国关系内涵，深化农业、基建、能源、人文、贸易、投资、科技、数字经济等领域合作。相信今天我们共同见证签署的多份合作文件，将极大助力菲律宾国家经济发展。中国是菲律宾最强劲的合作伙伴，没有什么能够阻挡菲中友谊的延续和发展。菲方坚持一个中国政策。菲方愿继续通过友好协商妥善处理海上问题，同中方重启油气开发磋商。感谢中方为菲律宾抗击疫情提供的宝贵帮助。期待疫情过后，更多中国民众赴菲旅游和学习，两国人民往来更加密切，为两国关系长远发展奠定更加坚实牢固的基础。我对菲中关系发展前景充满信心。

　　会谈后，两国元首共同见证签署有关“一带一路”、农渔业、基础设施、金融、海关、电子商务、旅游等合作文件。

　　会谈前，习近平在人民大会堂北大厅为马科斯举行欢迎仪式。

　　天安门广场鸣放21响礼炮，礼兵列队致敬，迎宾小号手鸣礼号。两国元首登上检阅台，军乐团奏中菲两国国歌。马科斯在习近平陪同下检阅了中国人民解放军仪仗队，并观看分列式。

　　习近平夫人彭丽媛和马科斯夫人丽莎陪同参加欢迎仪式。

　　当晚，习近平和夫人彭丽媛在人民大会堂金色大厅为马科斯和夫人丽莎举行欢迎宴会。

　　王毅、何立峰等参加有关活动。

　　马科斯访华期间，双方还将发表《中华人民共和国和菲律宾共和国联合声明》。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.