诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
春节将至年味渐浓 各地洋溢节前的喜悦******
还有不到两周的时间就到农历春节了，全国各地年味渐浓。今天我们带您一起去各地感受一下，眼下人们准备过年的那份忙碌和喜悦。
01 年货节购销两旺 特色年货惠民促销
首先来看年货市场。这两天，各地年货市场物丰价稳，特色年货更是销售火热。
重庆梁平区的年货节正式启动，卤鸭、豆干、小面等重庆各区县的特色年货琳琅满目。当地还邀请了重庆各区县特色年货生产企业或经销商前来参展，推出年货节满减消费券、畅游景区活动等惠民促销活动。
重庆市巫山县展销商万谨瑜：今天上午已经卖了不少东西，我觉得今天应该能取得一个不错的销售成绩。
在山西太原一大型综合市场，各种肉类、海鲜产品、蔬菜水果应有尽有，为了满足消费者需求，市场积极协调组织货源，确保货品充足。同时设置专业食品安全快速检测室，对各类生鲜食品进行抽查检验。
市场负责人 周锋：保障货品的充足和价格的稳定，确保消费者在这里买到安全放心的食品。
春节将至，黑龙江黑河市的最低气温已降至零下20℃，但置办年货的市民依然络绎不绝，“冻货”是东北早市上的“主角”，而且市场上的冻货种类也越来越多，从冻梨、冻柿子、冻菜等冷冻果蔬到冻鱼、冻肉、冻豆腐等，应有尽有，备受市民青睐。
黑河市民 吴女士：来买点儿冻梨冻柿子，东北特色。家里人都喜欢，年年冬天都来买。
02 备年夜饭家乡菜 家家户户年味浓
年货采办齐了，家家户户接下来的一件大事，就是要忙着制作过年吃的各种特色美食了。这两天，在浙江、重庆、江西、海南等地，人们已经开始制作各种地方美食准备过年了。
在浙江湖州长兴县周吴岕村，制作团子是当地家家户户的传统习俗，寓意新的一年合家团圆、幸福美满。团子蒸熟后，满满的糯米香扑鼻而来。冬日暖阳下，白团子晶莹剔透，绿团子绿意盈盈。
做糖画、吃汤圆，重庆万盛的迎新春游园活动，吸引了不少市民前来。
市民 牛馨熠：这是我第一次体验做糖画，很好看也很好吃，觉得特别有意思。
在活动现场，社区还为大家提供了热乎乎的汤圆，吃汤圆、猜灯谜，整个游园会处处洋溢着喜庆。
在江西鄱阳湖区，周边家家户户开始忙着晒腊肉、腌咸鱼，浓浓的年味弥漫开来。不论是蒸、炒、煮，腊肉都是当地人下饭的必吃菜品。此外，晒咸鱼也是当地的传统习俗。人们将内湖捕捞上来的鱼，清理腌制后进行晾晒，到了过年的时候，制作成一道道咸鱼烧制的家乡菜。
江西上饶鄱阳县白沙洲乡车门村村民范华有：我们湖区每家每户到了过年都要腌制一点鱼，这个鱼无论是烹、煮，怎么都好吃。
在海南文昌凤会村有一句俗语：无糖贡不像过年。糖贡，俗称米花糖，每逢新春佳节，当地家家户户都会制作糖贡，炒米、炒芝麻、熬糖的香味，弥漫整个村庄。
据介绍，凤会村独有的薏糯米，是当地制作糖贡的上等食材。村民们在每年下半年都会种上几亩，专门用来在过年期间制作糖贡。因为特殊的制作工艺和香脆绵柔的口感，近年来，凤会村的糖贡还出口到了海外。如今，糖贡不仅仅是村民们过年的特色美食，还成了增收致富的产业。
03 春节临近 年宵花装扮新气象
买年货吃美食，全国各地的年味儿是越来越浓，除了满足肠胃还要赏心悦目。随着春节的临近，多地的花市大棚也逐渐热闹起来。不少商户正加紧进货，以保证节日期间市民的购买需求。
这两天，记者在广西花鸟市场看到，市场内年桔很是惹人关注，一盆盆金灿灿的年桔把花卉市场装扮得格外喜庆。师傅们麻利地绑扎枝条，扮靓造型，为即将到来的采购旺季做准备。据了解，今年1米多高的小年桔深受市民青睐。除了年桔，盆栽鲜花、鲜切花、多肉植物还有应季而生的年花年果将市场装扮得年味十足。
走进广东汕头花城，各色年宵花卉应有尽有、美不胜收，为这里增添了浓浓的年味。今年，花市行情看好，经营户都积极备货，引进了不少新品种。像北美冬青、垂丝茉莉等，因色彩鲜艳、造型独特受到不少市民的青睐。此外，组合式盆栽产品，也成为春节花卉市场的新亮点，不同的花卉，在花农的精心搭配下，做到一盆一景，层次丰富。
走进甘肃兰州新区花卉产业基地智能温室，各种盆花开得正旺。这几天，这里种植的娜欧米、雪山系列等诸多品种的鲜切玫瑰在市场上供不应求，每天都有将近三十万株鲜切花运往全国市场。同时，为了保证节日期间市民对花卉的需求，兰州新区花卉交易中心提前备货，增加了花卉的进货量，还引进了许多新品种，以满足市民不同的需求。
04 兴凯湖冬捕节 体验渔猎乐趣
在冬季的东北，冰上祭祀纳福、踏雪寻鱼、破冰、下网、拉网、头鱼拍卖等，每一个环节、每一个场面都是一道迷人的风景。兴凯湖冬捕节近日在黑龙江鸡西市启幕，数千名市民和游客齐聚兴凯湖，感受独特的渔猎文化和兴凯湖冰雪的魅力。
冬捕渔猎中最壮观、最激动人心的要数起网时刻。伴随着渔把头的一声“起网喽”，十几名渔民排着队吆喝着将大网慢慢拉出冰面，鲤鱼、鲫鱼、鲢鱼、麻连等各类鱼种缠绕于网间，还有我国闻名的四大淡水鱼之一，大白鱼在水雾间跳跃而出，当25公斤头鱼破水而出时，现场响起了热烈的掌声和呐喊声，冰天雪地间，处处都是喜庆丰收的画面，象征着“连年有鱼”。
兴凯湖冬捕节鱼把头徐兆强：往年都是十二月二十多号就开湖了，今年因为气温高，后期又刮大雪就晚了，变成了一月七八号，或十号左右才开湖。
本次冬捕节，作为鸡西市旅游品牌的标志性活动之一，依托兴凯湖的独特自然优势，让游客聚集在此尽情嬉戏，在享受冬捕快乐的同时，感受着大规模冬捕的壮观盛宴，亲身体验渔猎的乐趣，重温传统冬捕渔猎文化的独特魅力。
今年的冬捕节除了冬捕非遗展示、头鱼拍卖、特色美食品尝等传统项目外，还增加了大型实景音乐剧“远古的呼唤——肃慎之冬”表演、徒步穿越兴凯湖、兴凯湖自驾穿越、冰雪马拉松、冰上娱乐、特色商品展示、冬泳表演等10余项特色活动。据了解，近年来，鸡西市积极开创文旅创意产业新模式，以兴凯湖冬捕节为契机，进一步拓展冰雪文化，浓郁冰雪氛围，叫响美丽鸡西的冬季冰雪旅游品牌，升温鸡西冬季旅游市场，真正实现龙江冰雪由“冷资源”变成“热经济”。(央视新闻客户端)
