诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
康宝莱中国区总裁郭木：健康中国战略为营养健康产业带来广阔市场机遇******
【跨国企业在中国】
编者按：
走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网11月9日电 题：康宝莱中国区总裁郭木：健康中国战略为营养健康产业带来广阔市场机遇
中新财经 吴家驹
“近年来，中国政府不断出台各种改善营商环境、完善市场监管机制的政策，持续推进‘放管服’改革，有利于行业的稳定、规范和长期发展，企业经营环境的公平性和便利性得到不断改善。”康宝莱中国区总裁、全球高级副总裁郭木近日接受中新财经专访时如是说。
他表示，中国加快构建新发展格局，着力推动高质量发展，坚持对外开放的基本国策，更加坚定了我们持续投资中国的信心。在营养健康产业，我们看到了中国广阔的市场机遇。
访谈实录摘要如下：
中新财经：自1998年在中国开设第一家工厂以来，康宝莱进入中国市场已经20多年了，您能否介绍下康宝莱在中国市场取得成绩的背后，采取了哪些本土化策略？
郭木：在过去的四十年中，改革开放带来中国的经济腾飞，为外资企业在华发展开辟了历史性的机遇。康宝莱深耕中国市场20余年，成就康宝莱在华蓬勃发展的是中国人民生活水平和健康意识的不断提升、中国消费市场的持续升级，更是中国不断以新发展为世界提供新机遇所彰显出的大国胸怀。
对于康宝莱来说，中国不仅是全球最重要的战略市场，更是全球价值链中意义非凡的组成部分。我们致力于不断推动本土价值链的现代化升级，大力提升本土研发创新和生产制造水平，以更本土化、多元化的营养产品为中国消费者带来更多的选择。
2019年，康宝莱在上海投资1.6亿元人民币建立了全球首个产品创新中心，助力公司在中国实现端到端的本土化创新，帮助我们将营养科学领域的成果，快速转化成营养健康产品。自创新中心建立以来，康宝莱已经在中国上市了近40余款新产品。
在中国，我们持续强化本土制造实力。康宝莱在全球拥有五个制造基地，其中有三家在中国，分别设立在苏州、长沙和南京。2000年，苏州工厂开始投产，为中国市场生产粉状和片剂产品，并在2012年实施扩容。同年，康宝莱在长沙开设了全球原料基地，实现了公司原材料供应链的一体化。2016年，南京工厂正式投产，目前主营生产蛋白混合饮料、蛋白营养粉、部分片剂产品以及运动营养产品。
近年来，新式茶饮的热潮席卷中国市场，也带动了消费者对康宝莱茶饮产品的需求。此前，茶饮产品生产过程中的“制粒”环节只能在美国完成，生产和上市周期较长。今年，我们投资近5000万元人民币在南京工厂建设了茶粉固体饮料生产线，生产效率实现了跨越式的提升。康宝莱中国也成为茶粉固体饮料在美国以外的唯一生产基地。目前，新产线已经正式投入使用，每批次设计产能可达500公斤。此外，产品上市时间也缩短至此前的三分之一，快速满足中国市场对于这一产品的需求。
中新财经：近年来，中国持续实推进健康中国行动，中国消费者观念发生很大变化，对康宝莱的业务带来了哪些影响？
郭木：随着“健康中国”正式升级为国家战略，以及公众越来越重视自身的营养与健康状况。例如，近年来中国肥胖人数不断攀升，健康意识的提升让代餐成为越来越多的消费者实现营养目标和健康生活方式的工具。
今年我们举办了“康宝莱代餐科普日”活动，并发起了针对中国消费者代餐消费情况的调研。调研结果显示，中国消费者对于代餐的认知度和接受度持续提升，市场需求不断增加，前景广阔。
近些年来，中国也迎来了全民健身的热潮，从马拉松、骑行、居家健身，到以飞盘、桨板、陆地冲浪等项目为代表的广受年轻消费者追捧的新兴运动，我们能够感受到越来越多的民众正在追求一种更加积极、健康的生活方式，这与康宝莱所倡导的“营养+运动”的健康生活理念高度契合。在运动营养方面，我们看到了中国广阔的市场机遇。
此外，我们发现越来越多的90后、甚至95后群体将目光投向了健康、养生，并希望通过科学使用营养保健品来帮助提升自己整体的健康状况，康宝莱的顾客群体在近年来呈现出越来越年轻的趋势，80%是80年代后出生的人群，25%是95后。现在很多年轻人希望自己“有颜有型”，康宝莱也相应地开发了更多定制化的新产品。
中新财经：康宝莱对于中国市场有哪些展望和布局，能否介绍下公司的战略规划？
郭木：康宝莱未来将继续发力体重管理领域，加强产品创新，丰富产品组合，深耕个性化营养市场。今天，千人一面的产品选择已经无法满足广大消费者日益凸显的个性化需求。每个人由于年龄、性别、人生阶段的不同，对于营养和健康的需求也是不一样的，有可能是减重，也有可能是日常的体重管理、营养补充以及运动营养方面的需求，等等。依托位于上海的产品创新中心，我们将不断研发出更符合中国消费者口味和需求的产品。
我们将持续以高质量服务打造差异化竞争力。康宝莱在中国的服务商很多都拥有营养师认证。他们为消费者一对一进行辅导，鼓励消费者拥抱更健康、更积极的生活方式。我认为这一模式更加契合今天消费者所期待的精准服务。同时，我们也将加速数字化转型赋能服务商，为他们打通“一对一”精准顾客服务的资源和平台链路，从而更好地聚焦客户需求，推进顾客服务的场景化、精细化运营。
中新财经：中国持续推进高水平对外开放，加大外商投资政策支持。对此，您有哪些较深感受？
郭木：近年来，中国在优化外商投资政策和营商环境方面所取得的成就有目共睹。中国政府不断出台各种改善营商环境、完善市场监管机制的政策，持续推进“放管服”改革，有利于行业的稳定、规范和长期发展，企业经营环境的公平性和便利性得到不断改善。
在登记注册方面，政府部门不断深化“证照分离”、“多证合一”等商事制度改革和提供高效便利的登记注册服务，对保健食品注册实现注册、备案“双轨制”，形成监管法规体系化、技术及产品标准化；在监督管理方面，根据企业信用风险等级实施差异化监管，创新推行包容审慎监管。这些政策都有利于行业的稳定、规范和长期发展，企业经营环境的公平性和便利性得到不断的改善。
此外，近年来中央和地方各级政府为包括外资企业在内的广大企业提供了包括进博会、消博会、购物节等在内的众多优质平台，这种“政府搭台，企业唱戏”的形式对企业推广产品、提振业务提供了很大的帮助。
面对世界格局变化和疫情挑战，中国坚定推进高质量发展，构建新发展格局，坚持对外开放的基本国策，坚定奉行互利共赢的开放战略，不断以中国新发展为世界提供新机遇。这更加坚定了我们持续投资中国的信心。(完)
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