诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
面对舆情别肝儿颤，《西游记》教你这么办******
(该图系根据《西游记》故事情节虚构)
《西游记》是吴承恩揭示人间百态、社会万象的“神话寓言”，抛开书中人物的鬼怪形象和神奇法术，他们的一举一动，不过是吴承恩对人间社会的反思写照。
就拿《西游记》第十六回和第十七回“观音禅院袈裟失窃案”来说，通过现代语境再次重读，不失为干部直面问题、妥善处置舆情、客观回应社会关切、强化公信形象的范例。
面对舆情危机，起初观音回应失当，到后来挺身而出，速效解决问题。她成功地扭转了舆情危机，挽回了公信形象。
袈裟失窃——舆情迭起
当时，唐僧和孙悟空师徒二人路过一座寺院，该寺院名为：观音禅院。说白了，这就是加盟“观音”品牌的连锁庙宇。
唐僧见到“观音”二字，倍感亲切。观音是取经项目的主要负责人，这一路上，唐僧接受过观音不少帮助，锦襕袈裟和九环锡杖这些行头，都是由观音亲手送的。在唐僧的认知里，观音是顶头上司兼人生导师，没有观音，就没有唐僧承揽取经项目的机会。
所以，唐僧看到观音禅院人间分院，一定要去“捧个场”。他不但在该院上香，还留宿过夜。
那天，孙悟空和该院一把手金池长老“斗富”，引发他的贪欲。金池长老当晚联合寺院僧众，策划实施了“观音禅院纵火案”。
此事被孙悟空提前发现后，将计就计吹风助火，导致观音禅院大半个院落、殿堂被烧毁。那晚金池长老畏罪自杀，锦襕袈裟被黑熊怪顺手牵羊掳走。
锦襕袈裟在观音禅院失窃后，天庭、人间传得沸沸扬扬，给佛教高层领导观音都带来了负面影响。
这件袈裟是如来佛祖指定给取经人的，如今在人间一处观音禅院失窃，引发社会关注，负面新闻直扑观音，一时之间，各大门户网站，出现各类标题党新闻：
观音管理部下不严，致使如来亲赐袈裟被盗；
观音纵容部下贪污，生活奢侈堪比人间土皇帝；
观音人间代理人与黑社会合伙敛财；
疑观音在人间置办多处房产……
这些真假难辨的消息，在网上甚嚣尘上，就连孙悟空都对观音起了疑心。
《西游记》原文：行者道：“我师父路遇你的禅院，你受了人间香火，容一个黑熊精在那里邻住，着他偷了我师父袈裟，屡次取讨不与，今特来问你要的。”
从孙悟空的这段质询中，可以看出，他默认黑熊精偷袈裟是受观音指使。
电视剧《西游记》黑熊怪捧着袈裟官方通报语气硬 引发次生舆情
观音面对孙悟空质疑和发酵的舆情话题时，她表现得很强势。
《西游记》原文：菩萨道：“这猴子说话，这等无状！既是熊精偷了你的袈裟，你怎来问我取讨？都是你这个孽猴大胆，将宝贝卖弄，拿与小人看见，你却又行凶，唤风发火，烧了我的留云下院，反来我处放刁！”
观音的这个回应，可以说不合格。一是回应时间迟；二是语气强硬；三是通报语焉不详；
从袈裟失窃，到孙悟空一人调查，这期间舆情不断升温，网络各种质疑和揣测不断，究其原因是舆论当事人观音未能及时出面回应。等到孙悟空找上门质询时，她还一副领导做派，对孙悟空接二连三的训斥。
尽管孙悟空是她的部下，但是要知道，这段回应不单是给孙悟空听，还要给社会公众听。张嘴就训斥猴子没规矩，接着用反问语气否认袈裟与自己无关，进而再斥责猴子卖弄财物，引发袈裟失窃案，最后虽然承认了观音禅院是自己批准的加盟院，她被小人蒙蔽。但是公众不会再听信她后面的说辞了，因为前面的傲慢语气，已经激起受众的反感心理。
如果当时有网络，观音的这段回应，势必掀起第二波舆情。
观音的回复，问题出在官本位思想、认错不诚、语焉不详三点，因为她确实做了调查，只是被孙悟空乍一问，没表述清楚。
社会公众讨厌官本位思想，讨厌官老爷气势凌人的态度，说到底是“作威作福的官本位思想”与“为人民服务”的宗旨背道而驰。官方通报一旦出现这种情况，必然刺激到公众的神经，不管接下来的通报多么细致，公众都不会买账。
其次，观音自认为是孙悟空的上级领导，就没有向他致歉，这是一个干部的胸襟风度问题。错了就要主动去认错，这不单是挽回你个人形象，也是重塑你代表的公权力机关的公信力。
再者，官方通报语焉不详，留下很多空白，引发揣测流言四起。没有标准答案，就滋生很多答案，答案选项越多，舆论的关注也就越大。
其实观音在孙悟空找上门之前，就已经做了详细的调查，回应孙悟空时大可不必气势汹汹。
观音妥帖的回复，应是这样：悟空，让你和唐僧担心了。(先表达慰问关怀)袈裟失窃与我无关，而金池加盟的观音禅院，确实是我批准的。(对事实，客观陈述)为此，我向你和你师父唐僧及观音禅院其他无辜僧众致歉。(诚恳道歉，争取受害人同情原谅)是我用人不当，让金池这个小人蒙蔽了双眼。(主动检讨，如实说明关系，避免网友猜度)此外，袈裟失窃后，我及时关注了，经查：引发该案，系因你和金池卖弄斗富，让他心生嫉妒。他联合同事广智、广谋放火截宝。后来你发现该阴谋，吹风助火，最后火势过大，禅院火毁严重，黑熊怪趁机抢走袈裟，金池畏罪撞墙身亡。(表明观音关注此事后，进行了细致调查工作)由此可见，你存在一定责任，以后要引以为戒。(对孙悟空的错误，进行警示教育)目前，你也查出了，袈裟在黑熊怪那里，为了彻底查清此案，我决定亲自陪你到基层一趟。你放心，不查清楚，我就不回办公室。(着重强调解决问题的态度和决心)
从后面的剧情可知，《西游记》中的观音刀子嘴豆腐心，表面上对悟空一通批评，最后还是亲自陪同孙悟空到黑熊怪老巢走了一趟。
观音虽然不懂舆情事件中“官方通报”的“政治艺术”，但她却是个实干家。
速效解决问题 扭转舆情危机
观音下面的举动，让孙悟空肃然起敬。
《西游记》原文：行者道：“这盘上刻那‘凌虚子制’，想这道人就叫做凌虚子。菩萨，你要依我时，可就变做这个道人，我把这丹吃了一粒，变上一粒，略大些儿。菩萨，你就捧了这个盘儿，两粒仙丹，去与那妖上寿，把这丸大些的让与那妖。待那妖一口吞之，老孙便于中取事，他若不肯献出佛衣，老孙将他肚肠，就也织将一件出来。”
菩萨点点头儿依他。
孙悟空讨袈裟的策略，得到观音的认同和配合。
观音、孙悟空乔装打扮成犯罪嫌疑人的同伙，到嫌疑人窝藏赃物的据点当“卧底”。
为了尽快破获案件，观音一改前面训斥悟空的领导做派，屈尊降贵接受这个猴子指挥。
此时的观音，不摆架子，不作官样子、平易近人、从善如流，领导风范和气度不彰自显。和她此前的表现，判若两人。
这不仅让孙悟空由衷敬佩，也让关心关注“袈裟失窃案”的媒体和网友为之动容。
甚至网友会说：口嫌体正直，观音这样的领导，值得相处，有事儿她真上。
电视剧《西游记》观音收服黑熊怪观音雷厉风行的办案效率，很快平息了负面舆情，而且还收服了案犯主谋黑熊怪。
结案后，她在观音禅院召开了总结大会，对自己监管连锁分院不力，错用小人，深刻检讨；给唐僧师徒及观音禅院其他无辜僧众，带来的火灾伤害，诚挚道歉。同时对孙悟空卖弄财物、争强好胜的虚荣心态，进行严肃批评；对参与金池纵火案的部分僧侣依法处置。
观音能够扭转“袈裟失窃案”舆情危机，关键在于“真诚实干，从速从效”。
只要做到面对问题，态度诚恳；回应问题，客观真实；解决问题，实干速效；舆情就不会演变成危情。
配图：央视版《西游记》电视剧截图
参考：明代吴承恩《西游记》
(中新社微信公众号 刘浩)
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