诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
货架空置、购物卡消费受限，家乐福出了啥问题？******
【商业风云录】货架空置、购物卡消费受限，家乐福出了啥问题？
中新网1月10日电(中新财经记者 谢艺观)“去超市购物，发现很多商品都不能使用购物卡结算了。”近日，多地居民反映，家乐福购物卡消费受限，部分货架出现空置现象。家乐福方面9日回应中新财经记者，公司正通过积极协调，多举措优化商品供应链效率，给消费者更丰富的商品选择。
作为曾经的零售界“黄埔军校”，家乐福最近怎么了？
部分门店购物卡使用受限 有消费者存数千元
“怕过两天(超市)就关门了，赶紧过来使用购物卡。”
9日，一位消费者在北京海淀区的某家乐福超市见到记者时说，因为着急要花掉购物卡余额，他要尽量选择可使用购物卡结账的商品，一圈逛下来，购物车里才积累了一百多元的商品。
图为某酸奶饮品因可使用购物卡结账所剩无几。 中新财经记者 谢艺观 摄和这位消费者一样，当天，不少顾客都在超市货架中穿梭，寻找能使用购物卡的商品，一旦发现，就把商品放进购物车里……
记者注意到，虽然该超市只有少数货架出现空置或货量紧张的情况，但很多商品都贴上了写有“购物卡系统升级中，暂不支持购物卡结算，其他结算方式正常购买”的标签，这让不少消费者苦恼。
“我这(购物)卡里还有6000多块钱，该咋花出去？”一位消费者无奈感慨。
在该家乐福超市里，很多商品都贴上了不支持购物卡结算的标签。 中新财经记者 谢艺观 摄而当记者询问该超市工作人员时，得到的回复是“从5日开始就已经出现这种情况，北京其他家乐福超市也是这样，不知道什么时候能够恢复。”
如果不能把卡内余额花完，能不能把购物卡退了？
记者就此咨询家乐福购物卡服务人员，对方表示，“现在不能退卡，如果超市关门估计可以退。”
图为家乐福超市结账区，不少人在排队。中新财经记者 谢艺观 摄不只是北京，据媒体报道，近日，沈阳、昆明、无锡等地家乐福门店也出现购物卡消费受限现象，比如规定订单满100元可用购物卡结算15元。有些地区门店货品也空了很多，商品还出现涨价情况。面对这些现象，多地相关部门也开始介入调查或约谈家乐福相关负责人。
家乐福回应
对于部分门店货架空置，家乐福方面9日回应中新财经记者，公司正通过积极协调，多举措优化商品供应链效率，给消费者更丰富的商品选择。
对于“关门”传言，家乐福方面也回应称，公司会持续深耕中国市场。请广大消费者不信谣、不传谣，理性消费。
另外，北京家乐福相关负责人也向媒体表示，不会退出北京市场。此前，昆明、沈阳、无锡等地家乐福均表态称，不会退出当地市场。
在家乐福超市，有顾客在寻找能使用购物卡的商品。 中新财经记者 谢艺观 摄家乐福的回应虽给人们服下一颗“定心丸”，但近年来家乐福门店数量减少，却是不争的事实。
2019年，苏宁以48亿元收购了家乐福中国80%股份。苏宁易购财报显示，2022年前三季度，家乐福无新开门店，门店数量从2021年底的205家减少到9月末的151家，闭店数量达到54家。2021年，家乐福也仅新开3家门店，却关闭了26家门店。
苏宁易购在2022年三季报中也提到，当前公司仍处于净利润亏损状态，其中非常重要的影响因素是家乐福业务受到多重因素影响，带来规模下降较快，较高的固定租金成本难以分摊。公司在三季度已全面开展家乐福业务调整，包括关闭部分区域门店，聚焦优势城市经营，提升规模效益。
业务不佳、频繁关店的同时，外界亦怀疑家乐福供应链出现问题。
据北京商报报道，2022年以来，家乐福被供应商追收货款的事件频繁被曝光。此前，西南地区供应商透露，2022年下半年起，家乐福超市频繁拖欠货款。据悉，在这位供应商暂时中止与家乐福合作时，家乐福欠该供应商的未结货款金额约240多万元。
曾经的零售界“黄埔军校”为何遭遇窘境？
如今身陷窘境的家乐福，当年可谓无限风光。
2006年，家乐福中国门店数就已突破100家，成外资零售超市中门店数量最多的一家。其以“合资”形式将“大卖场”业态引入中国，实现农超对接等模式，也让家乐福成为行业的标杆，还曾被誉为零售界的“黄埔军校”。
但在激烈的商业竞争中，家乐福渐渐失去强势地位。2009年，家乐福在国内市场的销售额被大润发超过；2010年，家乐福在华门店数被沃尔玛反超。2012年至2017年，家乐福中国大陆地区的销售额从55.83亿欧元下降至46.19亿欧元，降幅17.27%。
2018年，家乐福中国账面净资产为负。对此家乐福中国解释为，近年来线下零售业态受到互联网的冲击，虽然积极应对，但仍带来了阶段性的经营亏损。
资料图：市民在武汉市汉阳区家乐福超市购物。王方 摄若放眼整个行业，家乐福的境遇并非个例。近年来，麦德龙中国、乐购等主打大卖场的连锁超市接连“卖身”。与此同时，各地大卖场也屡屡传出关店消息。
“受社区团购冲击，超市业态到了生死存亡的至暗时刻。”步步高董事长王填2021年4月份在某行业会议上的一番话，让人担忧起超市的未来。
在零售专家胡春才看来，随着国民人均收入和生活水平的提高，消费需求出现新的变化，线下超市也需要变革，从原来的“卖商品”到现在的“卖生活”，给中国人提供新的生活解决方案。
据苏宁易购透露，在对家乐福进行业务调整时，会加大家乐福门店的电器3C业务融入，借助大卖场人流优势，提升盈利较强家电业务收入，分摊固定成本；此外，家乐福自身也加快商品结构调整，本地电商与社群电商运营，加快适应市场变化，实现规模环比改善。
现在家乐福这个老牌零售巨头正努力做出改变。面对“购物卡使用受限”风波，家乐福的消费者们也希望，超市能尽快恢复正常。(完)
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